که چنین پیچیدگی، بیشتر بر عدم وجود همبستگی بین تغییر در رفتارهای آزمون شنای اجباری و ترجیح طعم تأکید میکند. یعنی مقاومت در برابر رفع نشانههای افسردگی در حیوانات صرعی با مصرف یک داروی ضد افسردگی، دلالت بر مکانیسمهای مجزای افسردگی در صرع، فراتر از تغییر در مسیر سروتونرژیک دارد (Mazarati et al., 2008).
این احتمال وجود دارد که در مدلهایی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود،
مکانیسمهای رفتاری شبه افسردگی ممکن است از آنهایی که در مدلهای بدون ضایعه حالت صرعی هستند، متفاوت باشد. مثلاً تشنج کلونیک ناشی از پیلوکارپین، منجر به آسیب گسترده در هیپوکمپ و همچنین در نواحی خارج هیپوکمپ که برخی از آنها به احتمال زیاد در تنظیم حالت و مکانیسمهای افسردگی درگیر هستند میشود (Kondziella et al., 2007). مشارکت آسیب‌های عصبی در هر دو رفتارهای افسرده همراه با صرع و نقص در انتقال سروتونرژیک کاملاً امکانپذیر است. به‌ویژه عدم توانایی فلوکستین در بهبود رفتار آزمون شنای اجباری در حیوانات پس از بروز تشنج کلونیک ممکن است به علّت این واقعیت باشد که این علامت یک نتیجه از مرگ نورونی است. با این وجود روشن نمودن ارتباط پیچیده مذکور نیاز به
آزمایشهای بیشتری دارد (Mazarati et al., 2008).
1-9- هسته سجافی پشتی
سجافی پشتی بزرگترین هسته سروتونرژیک می‌باشد که قسمت عمده سروتونین بخش جلویی مغز را تولید می‌کند (Commons, 2015). نورون های سروتونرژیک در سرتاسر هسته سجافی پشتی وجود دارند و بزرگتر از سایر سلول‌های مغز می‌باشند (Commons, 2015).
هسته سجافی پشتی در قسمت مغز میانی از ساقه مغز واقع شده و از بخش‌های جلوئی و عقبی تشکیل شده است (Barlowet al., 2015). بخش جلویی این هسته به قسمت‌های Ventral, Ventrolateral, Interfascicular وDorsal Subnuclei ، تقسیم می‌شود
(Barlow et al., 2015).
1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی
هسته‌های سجافی جلویی، هسته سجافی میانی و بخصوص سجافی پشتی نقش مهمّی در بیماری افسردگی دارند (Tigeret al., 2014). بعضی مطالعات نشان می‌دهد که اندازه هسته سجافی پشتی در افراد افسرده کاهش پیدا می‌کند (Oosterhof et al., 2015). هسته سجافی پشتی غنی از نورون های پیش سیناپسی سازنده سروتونین می‌باشد که بر روی گیرنده‌های 5-HT1A نورون های پس سیناپسی اعمال اثر می‌کنند. اعتقاد بر این است که عملکرد مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین در این ناحیه، مسئول اثرات ضدّ افسردگی آن‌ها می‌باشد (Tiger et al., 2014). یک افزایش تعداد سلول در قسمت‌های جانبی هسته سجافی پشتی وجود دارد که مشخصه انسان‌ها و سایر پریمات‌ها است (Oosterhof et al., 2015).
1-10- اضطراب
اضطراب یک واکنش نرمال به استرس است و می‌تواند در بعضی مواقع حتّی مفید باشد. البته در بعضی افراد، این رفتار بیش از اندازه به چشم می‌خورد که گاهی آن‌ها را در کنترل دچار مشکل می‌کند و حتّی ممکن است تأثیرات منفی آن در زندگی روزمره این افراد نیز وجود داشته باشد (Suarez et al., 2009). اضطراب می‌تواند شکل‌های گوناگون و وسیعی از اختلالات را شامل شود. به عنوان مثال: اختلالات پس از حادثه، اختلالات وسواسی و اختلالات وحشت (اضطراب و ترس ناگهانی).
1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب
ناحیه پشتی هیپوکامپ نقش مهمّی در فرآیند اضطراب دارد. هیپوکامپ ارتباط گسترده‌ای با سپتوم، لوکوس سرولئوس، هسته سجافی پشتی، هیپوتالاموس، آمیگدال و بخش میانی قشر پیشانی دارد و تمامی نواحی فوق در رفتارهای اضطرابی دخیل هستند (McNeilly et al., 2015).
هسته‌ى لوکوس سرولئوس در تنظیم برخى از رفتارهاى فیزیولوژیک مانند درد، اضطراب، خواب و بیدارى، یادگیرى و حافظه نقش دارد. برخى مطالعه‌‌ها نشان داده‌اند که این هسته داراى نورونهاى آدرنرژیک و گیرنده‌هاى آلفا-2 است که از هسته‌ى پاراونتریکولار هیپوتالاموس، نورونهاى اکسی‌توسینرژیک نیز دریافت می‌کند (Leifker et al., 2015). نقش این نوروپپتید و مکانیسم عمل آن کاملاً روشن نشده است، ولی نشان داده شده که تجویز مزمن اکسی‌توسین اضطراب را کاهش می‌دهد.
به نظر می‌رسد که گیرنده‌هاى آلفا-2 آدرنرژیک موجود در هسته‌ى لوکوس سرولئوس، نقش تعدیلى بر پدیده‌ى ‌‌اضطراب و خاصیت اضطراب‌زایى اکسی‌توسین دارد و با بلاک گیرنده‌ى مذکور این اثر حذف می‌شود (Leifker et al., 2015).
تحقیقات اخیر نشان می‌دهد که قسمتی از مغز که آمیگدال نامیده می‌شود و بخشی از سیستم لیمبیک می‌باشد، در افراد مبتلا به اضطراب اجتماعی در زمان رویارویی با چهره‌های خشمگین یا موقعیت‌های ترسناک، بیش از حد طبیعی فعّال است (McNeilly et al., 2015).
برخی از تحقیقات نشان می‌دهند که مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین میزان عملکرد آمیگدال را کاهش می‌دهند. برخی تحقیقات جدید نیز اهمیت بخش دیگری از مغز به نام قشر قدامی سینگولیت ( Anterior cingulate cortex) را که در ادراک درد فیزیکی نقش دارد، در اضطراب اجتماعی نشان می‌دهد (Nandhra et al., 2013).
به طور کلّی، علل اضطراب به سه عامل زیست شناختی و جسمانی، عوامل محیطی و اجتماعی، عوامل ژنتیکی و ارثی برمی‌گردد (Scheffold et al., 2014).
1-11- مرگ سلولی
مرگ سلولی23، حذف سلولها در یک ارگانیسم است و نقش اساسی در رشد و تکوین پرسلولی‌ها و فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک که منجر به بیماری میشوند را دارد
(Lemaster, 2005). آپاپتوز24، نکروز25 و اتوفاژیک26 مسیرهای عمده مرگ سلولی معرفی شدهاند (Duprez et al., 2009). آپاپتوز، مسیر مرگ سلولی عمده برای حذف سلولهای مضر و ناخواسته به روش زدودن در طول تکوین جنینی، هومئوستاز بافتی و تنظیم ایمنی است (Ellis et al., 1991). این نوع مرگ سلولی با ویژگیهای ساختاری متمایز و مکانیسمهای بیوشیمیایی وابسته به انرژی مشخص میشود (Elmore, 2007). ویژگیهای ساختاری شامل متورّم شدن غشاء، تراکم کروماتین و قطعه قطعه شدن DNA هستهای میباشد (Xu et al., 2007). در آپاپتوز مسیرهای خاصّ سلولی فعّال میشوند و چون در این نوع مرگ، سلولها مسئول مرگ خودشان هستند، به آپاپتوز فرم خودکشی سلول نیز گفته میشود. علاوه براین، بیشتر درمان‌های ضدّ سرطانی، مبنی بر فعّالسازی مسیرهای آپاپتوز است. خانواده حفظ
شدهای از پروتئازهای سیستئین که کاسپازها27 نامیده میشوند، مسئول تغییرات ساختاری مشاهده شده در طول آپاپتوز هستند (Lossi et al., 2005; Lamkanfi et al., 2002). نکروز، نوعی از مرگ سلولی تعریف میشود که فاقد ویژگیهای آپاپتوزی است و غیرکنترل شده در نظر گرفته می‌شود (Golstein et al., 2007). در طول نکروز سلولها ابتدا متورّم و سپس غشاء پلاسمایی فرو میریزد و سلولها به سرعت تجزیه میشوند (Majno and Joris, 1995). اتوفاژی، مسیر کاتابولیک حفظ شدهای است که به یوکاریوتها اجازه بازسازی و منحط کردن اجزاء سلولی را میدهد. اتوفاژی باعث حفظ هومئوستاز داخل سلولی میشود، امّا بسیاری از مطالعات، عملکرد متنوعاش را در فرآیندهای مهم سلولی مثل استرس سلولی، تمایز، نمو و دفاع ایمنی نشان دادهاند (Duprez et al., 2009). به طور کلّی، نوع مرگ و جلوههای فیزیولوژیک آن به نوع سلول، متابولیسم و سطح انرژی، مسیر سیگنالینگ، محرّکها و محیط وابسته است. ممکن است اشکال بینابینی مختلفی از مرگ سلولی وجود داشته باشند که ویژگیهای ساختاری هر دو نکروز و آپاپتوز را نشان دهند، امّا فعّالسازی اساسی مسیرها نسبتاً ضعیف درک شده است (Ziegler and Groscurth, 2004).
1-12- آپاپتوز
واژهی آپاپتوز (a-pop-toe-sis) اولین بار در یک مقاله کلاسیک توسّط Kerr و همکاران در سال 1972 برای توصیف شکل متمایزی از مرگ سلولی استفاده شد (Kerr et al., 1972). درکمان از مکانیسمهای درگیر در فرآیند آپاپتوز در سلولهای پستانداران، از تحقیقات مرگ سلول برنامهریزی شده که در طول تکوین Caenorhabditis elegans رخ داده، بدست آمده است (Horvitz, 1999). آپاپتوز، در طول تکوین و افزایش سن به عنوان یک مکانیسم هومئوستاتیک برای حفظ جمعیتهای سلولی در بافتها رخ میدهد. آپاپتوز همچنین به عنوان یک مکانیسم دفاعی در واکنشهای ایمنی یا زمانی که سلولها توسط عوامل بیماری‌زا یا مضر آسیب میبینند، رخ میدهد (Norbury and Hickson, 2001).
1-12-1- نقش آپاپتوز
نقش فیزیولوژیک آپاپتوز همچون همتایش میتوز، قابل توجّه است. آپاپتوز نقش مکمّل امّا مخالفی را با میتوز و تکثیر سلولی، در تنظیم انواع جمعیتهای سلولی نشان میدهد (Renehan et al., 2001). در طول تکوین، مرگ سلولی آپاپتوتیک نقش مهمّی در بازسازی بافتها و اندامهایی مانند لنز، گوش داخلی و قلب دارد. علاوه بر این، تشکیل هر دو سیستم عصبی و ایمنی با تولید بیش از حدّ اولیه سلولها و متعاقب آن حذف سلولهای اضافه توسط آپاپتوز انجام میگیرد. از آنجایی که سلولهای آپاپتوتیک قبل از دست دادن یکپارچگی غشاء پلاسمایی توسط فاگوسیتها شناسایی و به دام انداخته میشوند، به طور کلّی اعتقاد بر این است که مرگ سلولی آپاپتوز از نظر ایمنی خاموش است و التهاب را تحریک نمیکند. آپاپتوز سلولهای میزبان، طی عفونت ویروسی یا باکتریایی با تخریب کردن محل تکثیر پاتوژن، به عنوان یک مکانیسم دفاعی عمل میکند (Duprez et al., 2009).
1-13- کاسپازها
کاسپازها خانواده حفاظت‌شدهای از پپتیدازها هستند که نقش اساسی در التهاب و آپاپتوز دارند (Fan et al., 2005) و به عنوان پروآنزیم در سلولهای زنده از جمله نورون ها حاضر هستند. چهارده کاسپاز تاکنون شناسایی شده که خصوصیات عمومی مشترکی دارند: پروتئازهای سیستئین- آسپارتات هستند، سایت فعّال پنتاپپتید QACXA دارند، پیشسازشان زیموژنهای شناخته شدهای چون پروکاسپازها28 هستند، پرودومین N- ترمینال در پروکاسپازها شامل تنوّع ساختاری زیاد برای فعّال کردن کاسپازها هستند، آنها قادر به فعّال کردن خود و همچنین فعّال کردن کاسپازهای دیگر هستند (Fan et al., 2005).
1-13-1- انواع کاسپازها
کاسپازها بر اساس ساختار، عملکرد و یا موقعیتشان در مسیرهای آپاپتوز به سه گروه تقسیم میشوند: یک گروه در پردازش سیتوکاینها نقش دارند، گروه دوم که آبشار آپاپتوز را شروع میکنند و گروه سوم که آنزیمهای مؤثّر در مرگ سلولی هستند (Naseer et al., 2009).
1-13-2- کاسپاز 3
از چهارده کاسپاز شناسایی شده در پستانداران، کاسپاز 3 عامل عمده در آپاپتوز نورونی راه انداخته شده با انواع محرکها میباشد (Porter and J?nicke, 1999). mRNAاین کاسپاز به طور گسترده‌ای در بسیاری از بافتها و انواع سلولها بیان میشود. فعّال شدن کاسپاز 3، منجر به تخریب سوبستراهای پروتئینی داخل سلولی و اسکلت سلولی شده که نهایتاً مرگ سلولی آپاپتوتیک را به دنبال دارد. بیان کاسپاز 3 در سیستم عصبی مرکزی از نظر تکاملی با بالاترین سطوح بیان در مغزهای جنینی و نوزادان تنظیم میشود که با کاهش بیان وابسته به سن بعد از تولد دنبال میشود. بر این اساس، موشهای فاقد کاسپاز 3 به طور غیر عادی مغزهای بزرگ یا شمار افزایش‌یافتهای از نورونها را دارند. در بزرگسالان، فعّال شدن نورونی کاسپاز 3 به طور معمول، مرتبط با آپاپتوز است و نشان دهنده مرحله بیماری نورودژنراتیو29 است
(Bingham et al., 2005).
فصل دوّم
مروری بر تحقیقات گذشته
2- مروری بر تحقیقات گذشته
2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدّصرع بر تکوین و عملکرد مغز
عوامل عفونی، داروها و هورمونها در میان فاکتورهای فیزیکوشیمیایی، ممکن است باعث ایجاد آشفتگی در رشد و نمو مغز شوند (Manent and Represa, 2007). قرار

مطلب مشابه :  پایان نامه با کلمات کلیدیگروه کنترل، کودکان مبتلا، ناخودآگاه
دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید