لاموتریژین7 است (Matricardi et al., 2014).
1-3- مکانیسم تشنجهای صرعی
تشنجها با مکانیسمهای متعدّدی ایجاد میشوند و با وجود تحقیقات گسترده در زمینه صرع و تشنج، در حدود 75 درصد موارد دلایل ایجاد تشنج هنوز روشن نیست. با این حال، اصولاً تشنجها زمانی به وجود میآیند که تعادل بین تحریک و مهار مختل شود. بنابراین به طور معمول کنترلهایی وجود دارند که از تخلیه بیش از حدّ پتانسیل عمل توسط نورونها جلوگیری میکنند، همچنین مکانیسمهایی وجود دارند که شلیک نورونی را تسهیل
میکنند، به طوری که سیستم عصبی میتواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحریک و مهار جهت کنترل فعالیت نورونها در سیستم عصبی ضروری است و اختلال در مکانیسمهای مهار یا تقویت مکانیسمهای تسهیل کننده تحریک میتوانند سبب تشنج شوند
(Scharfman, 2007).
عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی ممکن است از تغییر فعالیت ذاتی برخی نورونها و یا از تغییرات سیناپسی ناشی شود. تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا، بیش از سایر نوروترنسمیترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز پستانداران است که در ترمینالهای پیشسیناپسی از گلوتامین توسط گلوتامیناز فعّال شده با فسفات8، همچنین از 2- اگزوگلوتارات توسط گلوتامات دهیدروژناز و
2- اگزوگلوتارات آمینوترانسفراز سنتز میشود (Meldrum et al., 1999). عمل سیگنالینگ گلوتامات در غشای نورونی، از طریق ماکرومولکولهای گیرندههای تخصص یافته میانجی
میشود. اتصال گلوتامات به محلهای خاص روی مولکول گیرندهاش سبب تغییر کنفورماسیون میشود که جریانات یونی یا آبشارهای انتقال سیگنال را در نورون شروع میکند.
گابا، مهمترین نوروترنسمیتر مهاری در مغز پستانداران، نقش مهمّی را در مدولاسیون تحریک پذیری نورونی بازی میکند. علاوه بر این، گابا در تکوین اوّلیه مغز شرکت میکند و تعیین‌کننده مهم عملکرد عصبی- رفتاری است. گابا توسط آنزیم L- گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز9 از گلوتامات سنتز میشود (Badawy et al., 2009). اثرات فیزیولوژیک گابا توسط سه دسته از گیرندهها میانجی میشود. گیرندههای یونوتروپیک گابا A و گابا C و گیرندههای متابوتروپیک گابا B. گیرندههای گابا A و C، کانالهای یونی دریچه‌دار لیگاندی هستند که نورونها را توسط افزایش رو به داخل کنداکتانس کلر هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری سریعی دارند. گیرنده گابا A به صورت پسسیناپسی روی دندریتها، غشای سوماتیک و بخش اوّلیه آکسون قرار دارد. گیرندههای گابا B گیرندههای لینک شده به G- پروتئینها هستند که نورون ها را توسط افزایش دادن کنداکتانس پتاسیم و مهار ورود کلسیم هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری آهستهای دارند. این گیرندهها روی هر دو پایانههای آکسون مهاری و تحریکی قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).
1-4- کانال‌های یونی دخیل در صرع
داروهای ضدصرع در برابر تشنج به وسیله تعدیل کردن تحریکپذیری عصبی از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیمی، کانالهای سدیمی و انتقال نوروترنسمیترهای گابائرژیکی و گلوتاماتارژیکی اثر خود را میگذارند (Hardman, 2001).
کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ، بسته به پتانسیل غشایی که در آن فعّال میشوند به دو دسته تقسیم میشوند (Twombly et al., 1988):
1. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین 10(LVA) یا T-Type
2. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی بالا 11(HVA)
کانالهای کلسیمیT-Type و Q/P شرکتکنندگان اصلی در ایجاد تشنجهای غائب هستند (Jouvenceau et al., 2001).
داروهایی که کانالهای کلسیمی نوع T را مهار میکنند، ممکن است برای درمان انواع گستردهی از تشنج مفید باشند. شواهدی که این نتیجه را تأیید میکنند داروهای ضدصرع فنی توئین12، زونیسامید13، والپروات سدیم 14و داروهای ضدصرع دسته سوکسینیماید15 هستند که مهارکننده کانالهای کلسیمی نوع T هستند (Twombly et al., 1988).
1-4-1- کانال‌های کلسیمی نوع T
کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین یاT-Type از لحاظ عملکردی با دیگر اعضای خانواده کانالهای کلسیمی دریچه‌دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ویژگی منحصر به فرد دارند.
1. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانالها گذرا است.
2. کانالهای کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن میکنند. این کانالها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند. این توان پاسخگویی، آنها را قادر به تنظیم تحریکپذیری میکند.
3. همپوشانی فعّال و غیر فعّال شدن کانالهای کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک به پتانسیل استراحت غشای نورونی، احتمال بروز جریانات پنجره‌ای16 را به وجود میآورد. که در آن بخشی از کانالهای نوع T در حالت باز باقی میمانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یونهای کلسیم رخ میدهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت میکند (McRony et al., 2001).
جریانات پنجرهای نقش مهمّی در تعیین تحریکپذیری عصبی ایفا میکنند. از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورونها اثر میگذارند، در حالی که بر فرکانس فعّالیت تونیک مؤثّر نیستند (Williams et al., 1997).
4. ورود کلسیم از طریق کانالهای کلسیمی نوعT ، یک آبشار دپولاریزاسیون را ایجاد
میکند که سبب القاء اسپایکهای کلسیمی تحت عنوان “Low threshold calcium spikes” میشود که به موجب آن الگوی ” Burst firing ” ایجاد میشود (Todorovic et al., 2013).
1-5- داروهای کنترل صرع
متداول‌ترین روش پیشگیری و درمان صرع استفاده از داروهای سنتزی ضدصرع است که با تأثیر بر زیرساختارهای سلولی دخیل در عملکرد سیناپس ها و کانالهای یونی، از بروز الگوی فعّالیت صرعی در کانون صرع جلوگیری کرده و یا گسترش آن به سایر نواحی و بروز تشنج را مهار می‌کند (Bialar and White, 2010). تحقیقات نشان دادهاند تنها در 50% از بیماران، علائم بیماری با داروهای ضدصرعی معمول و در دسترس، درمان شده است. از 50% باقیمانده، حدود 20% به طور مؤثّر درمان نشدهاند، یا درمان با اثرات جانبی شدید همراه بوده و حدود 30% از بیماران نیز مبتلا به صرع مقاوم هستند (Madsen et al., 2009). تنها راه درمان مؤثّر برای مهار تشنجات صرعی استفاده از داروهای سنتزی ضدصرع است که یک متخصص باید در انتخاب یک دارو اثر بخشی، ایمنی، هزینه، تحمل و عوارض جانبی را مدنظر قرار دهد. البته برای استفاده از دارو دو نکته مهم وجود دارد: سن شروع بیماری و درجه شدّت حملات، که به آستانه تخلیهپذیری مغز بستگی دارد.
1-5-1- مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید
اتوسوکسیماید دارویی انتخابی برای درمان صرع غائب است (Glauser et al., 2010). پیشنهاد شده است مکانیمسی که از طریق آن اتوسوکسیماید بر تحریک‌پذیری عصبی تأثیر می‌گذارد شامل مسدود کردن کانال‌های کلسیمی نوع T است که بسته شدن آن باعث کاهش جریان کلسیمی میشود، و ممکن است شامل اثرات این دارو بر روی ردههای دیگری از کانال‌های یونی هم باشد. تراکم این نوع کانال‌ها در دندریت نورونها است (Coulter et al., 1989). ممکن است عملکرد کانال‌های کلسیمی نوع T، تأثیرات اتوسوکسیماید بر ترشح GABA را در برگیرد. Luhman و همکارانش در سال 1995 نشان دادند که یک اختلال در مهار GABA در قشر مغز موش مدل ژنتیکی صرع غائب بروز میکند. همچنین تعدادی جهش در
گیرندههایGABAA با صرع غائب کودکی مربوط استMacdonald et al., 2010) ). اتوسوکسیماید با کاهش دادن جریانات سدیم در سلول‌های تالاموکورتیکال موش صحرایی، صرع غائب را مهار می‌کند (Leresch, 1998). همچنین این دارو به هایپرپلاریزه کردن سلول‌های انتورینال کورتکس تمایل دارد و به طور روشن، تحریک پذیری آنها را کاهش
میدهد (Polack and Charpier, 2009). اتوسوکسیماید از طریق دستگاه گوارش کامل و سریع جذب می‌شود، در کبد متابولیزه می‌شود و فاقد سمیت کبدی است. از طریق کلیه‌ها دفع شده و به پروتئین‌های پلاسما متصل نمیشود (Katzung et al., 2010). به دنبال Infusion مستقیم اتوسوکسیماید به داخل تالاموس موش های صحرایی که صرع ژنتیکی دارند، ضعف و کاهش تأخیر در تخلیه های Spike-Wave بروز می کند، امّا در تزریق سیستمیک، نتیجه آن توقّف فوری تخلیه است (Polack and Charpier, 2009).
شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید
1-6- مکانیسمهای اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی
استفاده توأم و طولانی مدّت از داروهای ضدصرع باعث اثرات ناخواسته زیادی در افراد مبتلا و به خصوص در زنان باردار میشود که اثرات خود را در کوتاه مدّت و دراز مدّت به صورت ناهنجاریهای آناتومی و نقصهای رفتاری نشان میدهند. نوروترنسمیترها، کانالهای یونی، رسپتورها و آنزیمهای متابولیک در مغز، مسئول تنظیم فرآیندهای لازم برای رشد مغز هستند و مکانیسم عمل داروهای ضدصرع، اثر بر روی همین سیستمها است (Rogawski and Loscher, 2004). داروهای ضدصرع ممکن است باعث تغییر در رشد و نمو مغز شوند که به وسیله تأثیر بر مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده، تکثیر سلولی17، تمایز سلولی18، مهاجرت سلولی19، نوروژنز، آرایش درختی آکسون20، سیناپتوژنز و پلاستیسیته سیناپسی و احتمالاً میلینه شدن اثر خود را میگذارند و میتوانند زمینه ساز نقایص نورولوژیکال بالقوه شوند (Ikonomidou and Turski, 2009). بسته به نوع دارو، تعداد دارو، غلظت و زمان مصرف دارو، کودکانی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع قرار میگیرند، در مقایسه با جمعیت کنترل، دو تا سه برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به ناهنجاریهای مادرزادی هستند (Pennell, 2008). در مادرانی که از داروهای ضدصرع استفاده میکنند، مقدار دارویی که از طریق شیر دادن به نوزاد منتقل میشود نسبت به مقدار دارویی که در دوران بارداری و از طریق جفت منتقل میشود بسیار کمتر است. در انسان تقریباً تمام داروهای ضدصرع آزادانه از سدّ جفت عبور میکنند و در جنین جمع میشوند (Desantis et al., 2011). با این حال داروهایی مانند لاموتریژین، توپیرامات، پریمیدون، زونیسامید، فنوباربیتال و اتوسوکسیماید پتانسیل بالقوّه‌ای برای حضور در شیر مادر دارند (Hovinga and Pennell, 2008).
اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر جنین و نوزاد، از مکانیسمهای مختلف مانند اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، شکل‌گیری اپوکسید و ایجاد رادیکالهای آزاد، ایجاد هیپوکسی- ایسکمی، آپاپتوز نورونی و سرکوب نورونی ناشی میشود. در این بین، اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، تشکیل اپوکسید و رادیکالهای آزاد و ایجاد هیپوکسی- ایسکمی توسط داروهای ضدصرع میتوانند زمینه‌ساز ناهنجاریهای آناتومی شده و سرکوب نورونی و آپاپتوز نورونی بیشتر در ایجاد نقصهای رفتاری نقش دارند (Meador et al., 2005).
1-7- افسردگی
افسردگی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفی از عوامل بیولوژیکی ممکن است زمینه ساز صرع همراه با افسردگی باشند. در بیمارانی که به تازگی صرع آن‌ها تشخیص داده شده است، افسردگی هفت برابر بیشتر از افراد غیر صرعی است
(Mazarati et al., 2007).
1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی
صرع لوب تمپورال 21و افسردگی در چندین مکانیسم شامل اختلال در مسیرهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گابائرژیک و گلوتامینرژیک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007). در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، اثربخشی مهارکنندههای بازجذب انتخابی سروتونین با
فعّالسازی متابولیسم منطقهای در ناحیه لیمبیک همراه است. افزای

مطلب مشابه :  تحقیق رایگان دربارهاوقات فراغت
دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید