گرفتن در معرض داروهای ضدصرع در دوران جنینی، با اثرات متنوّع بر روی رشد و نمو سوماتیک، شناختی و رفتاری همراه است (Bath and Scharfman, 2013).
فعّالیت تحریکی سلولهای عصبی، نقش مهمّی در برقراری شبکهی پیچیده اتصالات در سیستم عصبی ایفا میکند. داروهای ضدصرع با عملکردNeuronal suppression”” احتمال وقوع فعّالیت تشنجی را از طریق سرکوب فعّالیت تحریکی سلولهای عصبی، در طول دوره رشد و نمو کاهش میدهند. با این سرکوب، اثری منفی بر جنبههایی از رشد مغزی گذاشته و این اثرات در طولانی مدت منجر به اختلالات شناختی- رفتاری میشود.
طبق مطالعات انجام شده، مکانیسم اساسی اثر احتمالی داروهای ضدصرع در دوران جنینی، ایجاد رادیکال‌های آزاد و شکل‌گیری اپوکسید، ایسکمی و هیپوکسی، اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، آپاپتوز نورونی وسرکوب نورونی می‌باشد که باعث اختلال در نمو عصبی و در نهایت بروز نقص‌های فانکشنال رفتاری- شناختی می‌شود. مکانیسم‌های اثرات رفتاری و آناتومیکی با هم تفاوت دارند، زیرا به نظر می‌رسد که بالاترین خطر نقص‌های آناتومیکال، در سه ماهه اوّل که جنین در معرض داروها قرار می‌گیرد حاصل شود، اگرچه خطر بالاتر برای نقص‌های رفتاری به دلیل قرار گرفتن در معرض داروهای ضدصرع در سه ماهه سوّم باشد. در زنان مبتلا به صرع، خطر عوارضی مانند پره اکلامپسی، خونریزی جفت و زایمان زودرس، تقریباً ? برابر و خطر مرگ و میر پری‌ناتال ? برابر است. طبق مطالعات انجام شده، کودکانی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع قرار میگیرند، در مقایسه با جمعیت عمومی، دوتا سه برابر بیشتر ناهنجاری های عمده را نشان می‌دهند (Meador et al., 2007). قرار گرفتن در معرض داروی ضدصرع والپروات سدیم ((GABA-acting drugs در دوران جنینی، باعث وقفه در لامیناسیون ناحیه CA1 هیپوکمپ و پراکندگی‌های عصبی در این منطقه و زمینه‌ساز بروز ناهنجاری می‌شود (Manent et al., 2007). در سال ?9?? در یک سری پژوهش، روزانه به تعدادی نوزاد Rat درطول دوره رشد جهشی مغز از طریق کانوله‌گذاری به داخل معده، مقدار مشخصی داروی فنوباربیتال خورانده شد، با وجود اینکه وزن بدن نوزادان در حد طبیعی بود، امّا با وقفه مشخّص در رشد اوّلیه مغز30 مواجه بودند. دریافت فنوباربیتال در دوران پری‌ناتال، با تخریب سلول‌های عصبی بزرگ در هیپوکمپ و مخچه باعث کاهش وزن مغز، اختلال در کنترل زمان‌بندی شده رفتار، توسعه رفلکس‌ها، یادگیری‌های فضایی و کاهش سطح کاتکول آمین مغز می‌شود. در یک بررسی با آنالیز روی هیپوکمپ و مخچه موشهایی که درروزهای ??تا ?? بعد از تولّد در معرض فنوباربیتال قرار گرفته بودند به این نتیجه رسیدند که به دلیل اثر دارو روی آنزیم‌های استیل‌کولین استراز و پسودوکولین استراز که در هیپوکمپ و مخچه، درگیر در انتقال کولینرژیک و توسعه عصبی هستند، باعث اختلال در عملکرد این آنزیم‌ها و در نهایت کاهش وزن هیپوکمپ و مخچه میشود. در دوران حاملگی و نوزادی قرار گرفتن در معرض فنی توئین باعث تأخیر در نمو عصبی و اختلال در یادگیری فضایی، هماهنگی حرکتی، بیش‌فعّالی و آسیب به غشاهای عصبی در هیپوکمپ میشود. عمدهترین عوارض جانبی داروهای ضدصرع
خوابآلودگی، سرگیجه، سردرد، تغییرات رفتاری، دوبینی، کاهش تمرکز، حالت تهوّع و استفراغ است (Katzung and Treuors, 2010).
عوارض جانبی درمان با چند دارو بخصوص در دوران حاملگی و اوایل تولّد، نسبت به داروهایی که بصورت تک دارو مصرف میشوند بر روی قدرت شناخت یا ادراک بیشتر است (Adab et al., 2004) . داروهای ضدصرع، خطر ابتلا به اختلالات شناختی31 را در مراحل بعدی زندگی افرادی که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع بودند افزایش میدهد (Meador et al., 2007).
تصویر برداری MRI افراد جوان سالم که در دوران جنینی در معرض داروهای ضدصرع بودند، باعث تغییرات مورفولوژیک ظریف در ماده خاکستری به صورت کاهش حجم منطقهای از ماده خاکستری بافت عصبی، از جمله نواحی از هسته عدسی شامل پوتامن و پالیدوم به صورت دوطرفه و همچنین در هیپوتالاموس و هستههای قاعدهای میشود (Ikonomidou et al., 2007).
قرار گرفتن در معرض والپروات سدیم در دوران جنینی در اغلب موارد، اثرات منفی مداومی بر عملکردهای شناختی و احساسی در فرزندان دارد. به این صورت که قرار گرفتن در معرض والپروات، با 7 تا 8 برابر افزایش بروز اختلالات طیف اوتیسم در مقایسه با جمعیت کنترل و تأخیر در رشد مرتبط است (Nadebaum et al., 2011).
کودکانی که در دوران جنینی در معرض والپروات سدیم قرار میگیرند، مشکل سازگاری با برنامههای جدید، کمبود توجّه و خلق و خوی افسرده دارند و همچنین در این افراد به صورت جدّی نیاز به گفتار درمانی مشاهده میشود (Nadebaum et al., 2011).
نوزاد موشهای صحرایی که در روزهای 15 تا 22 بعد از تولد درمعرض فنوباربیتال قرار
میگیرند در دوران نوجوانی با کاهش عملکرد حیوان در ارتباط با رفتارهایی که مرتبط با هیپوکمپ هستند روبه رو میشوند. در این دوران فعالیت آنزیم استیل کولین استراز که درگیر در انتقال کولینرژیک و تکوین عصبی است در کل هیپوکمپ به صورت قابل توجهی کاهش
مییابد. قرار گرفتن در معرض فنوباربیتال در دوران قبل از تولد، باعث کاهش وزن مغز، اختلال در شکلگیری رفلکسها، کنترل زمانبندی رفتار، اختلال در یادگیری فضایی و اختلال در سطح کاتکول آمین مغز میشود (Yanai et al., 1989). قرار گرفتن در معرض غلظتهای متوسط از فنوباربیتال در طول هفته آخر بارداری در روزهای 14 تا 20 در نوزاد موش منجر به بیش فعالی و اختلال در فعالیت Open field (Middaugh et al., 1981) و در نیمه دوم دوران بارداری منجر به اختلال در حافظه کاری و یادگیری فضایی و تأخیر در شکلگیری رفتار شنا میشود (Vorhees et al., 1990).
2-2- عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکنندههای کانالهای کلسیمی
اتوسوکسیماید با بلاک کردن کانالهای کلسیمی نوع T در نورونهای تالاموکورتیکال باعث افزایش فعالیت تونیک و در نهایت مهار تحریک پذیری تالامیک میشود. اتوسوکسیماید با افزایش در آزادسازی خود به خودی گاماآمینوبوتیریک اسید همزمان با نبود تغییر در آزادسازی گلوتامات اثر میکند. درمان با اتوسوکسیماید به مدت چهار ماه میزان خواب REM را به عنوان درصدی از کل خواب کاهش میدهد. براساس یافتههای قبلی کاهش خواب REM باعث کاهش علائم افسردگی مانند و اضطراب در مدل ژنتیکی صرع غائب میشود.
با توجه به تنوع کارکردهای کلسیم، عملکرد طبیعی کانالهای کلسیمی در فرایندهای متعدد فیزیولوژیک از جمله در میزان تحریکپذیری نورونی و نیز در شکلگیری حافظه بسیار مهم است. تعداد قابل توجهی از داروهای مورد استفاده در درمان بیماریهای قلبی- عروقی، سردردهای میگرنی، آنژین صدری و صرع از طریق مهار کانالهای کلسیمی عمل میکنند. با توجه به مشارکت کانالهای کلسیمی درعملکردهای متنوع، دریافت مزمن این داروها عوارض جانبی متعددی را به دنبال دارد. بعنوان مثال دریافت مزمن داروی وراپامیل (مهارکننده
کانالهای کلسیمی L-Type) که در بیماریهای قلبی و سردردهای میگرنی استفاده میشود اختلال حافظه احترازی غیرفعال موش صحرایی را به دنبال دارد (Lashgari et al., 2006).
گزارشهای کلینیکی استفاده از داروهای ضدصرع در درمان تشنج نوزادان، کودکان و زنان باردار نشان میدهند، داروهای ضدصرع از شایع ترین علل اختلالات شناختی، میکروسفالی و نواقص مادرزادی به شمار میروند (Bittigau et al., 2002). این اثرات به طور خاص، مغز در حال تکوین جنین و نوزادانی که مادرانشان داروهای ضدصرع دریافت میکنند را بیشتر تحت ثاثیر قرار میدهد (Jacobsen et al., 2013).
از عوارض مصرف داروی ضدصرع اتوسوکسیماید در کل دوران بارداری و زایمان میتوان به خونریزی خود به خودی بعد از تولد نوزاد، شکاف لب و کام و مونگلوئیدی اشاره کرد (Koup et al., 1978). قرار گرفتن در معرض فنی توئین در دوران جنینی 2 الی 3 برابر احتمال تولد فرزندانی با ناهنجاریهای مادر زادی را افزایش میدهد (Ornoy, 2006). فنوباربیتال به دلیل اثرات تراتوژنیک قابل توجه باعث شکاف کام و لب و ناهنجاریهای قلبی- عروقی
میشود(Arpino et al., 2000) .
آپاپتوز ناشی از داروهای ضدصرع در مغز نابالغ به احتمال زیاد کاندیدی برای نقصهای رفتاری است (Jacobsen et al., 2013).
در طول دوره رشد و نمو، سیناپتوژنز برای تشکیل مدارهای پایه32 در سیستم عصبی حیاتی است. یکی از فرایندهای مهم در دوره رشد و نمو مهاجرت انواع سلول ها به سمت مقصد نهایی خود است (Rodier, 1995). نورونها پس از مستقر شدن در جایگاه اصلی خود بایستی با هم ارتباط ایجاد کنند، اگرچه نورونها قادر به تشکیل سیناپس جدید در سراسر زندگی هستند (Rodier, 1995). هرگونه تداخل با مهاجرت سلول اثرات زیانباری بر مغز در حال رشد و نمو دارد (Rodier, 1994).
Bayer و همکاران در سال 1993 فرایندهای تکوین مغز را به دو مرحله اصلی تقسیم
میکنند: مرحله اول که درگیر در تکثیر سلولی و مهاجرت است عمدتاً در انسان بین دومین و پنجمین ماه حاملگی و در جنین جوندگان بین روزهای 12 تا 18 جنینی اتفاق میافتد و مرحله دوم که طولانی مدت است و منجر به سازمان دهی morpho- functional و سیناپتوژنز میشود در انسان مطابق با سه ماهه سوم حاملگی و بخصوص اوج این مرحله در اطراف زمان تولد است و در جوندگان عمدتاً بعد از تولد و بین روزهای 7 تا 10 است و در هفته سوم این دوره به پایان میرسد .(Eliner et al., 2002)
اغلب داروهای ضدصرع در غلظتهای پلاسمایی که برای کنترل تشنج لازم هستند باعث مرگ نورونی آپاپتوتیک در مغز در حال رشد و نمو میشوند. به نظر میرسد مرگ نورونی گسترده و وابسته به غلظت درمغز نوزاد موش صحرایی در محدوده Medial septum،
هستههای accumbens و هستههای تالامیک، هیپوتالامیک، سابیکولوم، گلوبوس پالیدوس، پریفرم، انتورینال کورتکس، آمیگدال، فرونتوپریتال، سینگولیت باشد (Bath and Scharfman, 2013). تجویز 35 میلیگرم بر کیلوگرم فنیتوئین در روزهای 5 تا 14 بعد از تولد عدم بلوغ ساختاری اسپاینهای دندریت نابالغ سلولهای پورکنژ و افزایش شمارسلولهای گرانول نابالغ در ژیروس دندانی را باعث میشود (Ogura et al., 2002).
قرار گرفتن جنین در معرض داروهای ضدصرع که بازیگر اصلیشان GABA است
میتواند اشکالات ساختاری کورتکس و هیپوکمپ را القا کند (Manent et al., 2007).
2-3- هدف
در این تحقیق اثر اتوسوکسیماید را در دوره تکوین، بر اضطراب، افسردگی و آپاپتوز سلولی در هسته سجافی پشتی مورد مطالعه قرار میدهیم.
فصل سوم
مواد و روشها
3- مواد و روشها
3-1- مواد مورد نیاز
Saccharine
Ethosuximide
Normal saline
Alcohole
Fluoxetine
Tris(hydroxymethyl)-aminomethanhydrochlorid (Merck)
Diaminobenzidin(DAB) (Sigma)
Sesame oil (Sigma)
Entelan (Merck)
Xylene (Merck)
Peroxidase hydrogen (Merck)
Anti-Caspase 3 antibody (produced in rabbit, sigma)
Peroxidase conjugated goat anti rabbit IgG (sigma)
Triton x- 100 (Merck)
Paraformaldehyde (Merck)
Sodium dihydrogen phosphate

مطلب مشابه :  پایان نامه با کلمات کلیدیدانش آموز، دانش آموزان، طلاق
دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید