اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره تکوین بر اضطراب، افسردگی و آپاپتوز سلولی در هسته سجافی پشتی موشهای صحرایی
توسط
المیرا اسکروچی
استفاده طولانی مدت از داروهای ضد صرع عوارض جانبی متعددی در بیماران مبتلا به صرع و همچنین در کودکانی که مادرانشان در دوران بارداری و اوایل دوره پس از تولد برای کنترل تشنج داروهای ضد صرع استفاده میکنند دارد. اتوسوکسیماید داروی انتخابی در درمان صرع غایب است که به طور عمده با مهار کانالهای کلسیمی نوع T عمل میکند. ما در مطالعه حاضر، اثرات دراز مدت دریافت اتوسوکسیماید در اواخر دوران بارداری و اوایل دوره پس از تولد را بر اضطراب و افسردگی در دوره بلوغ مورد بررسی قرار دادیم. موشهای صحرایی ماده حامله به سه گروه تقسیم شدند. مادران گروه کنترل در کل دوران حاملگی و شیر دهی آب معمولی را دریافت کردند. گروه شاهد از شروع روز پانزدهم حاملگی تا پایان روز هفت بعد از زایمان میزان 40 میلیگرم بر کیلو گرم ساخارین در روز به صورت محلول در آب معمولی دریافت کردند. مادران گروه آزمایش از روز پانزدهم حاملگی تا پایان روز هفت بعد از تولد میزان 20 میلیگرم بر کیلوگرم در روز داروی اتوسوکسیماید به همراه 40 میلیگرم بر کیلوگرم ساخارین به صورت محلول با آب دریافت کردند. ما از آزمونهای open field، ماز بعلاوه مرتفع و شنای اجباری به‌ترتیب برای مطالعه فعالیت حرکتی پایه، افسردگی و اضطراب استفاده کردیم. تست‌های رفتاری در روز 60 بعد از تولد آغاز شدند. فعالیت حرکتی در دو گروه شاهد و آزمایش بیشتر از گروه کنترل بود، اگرچه این تأثیر در موش‌های نر گروه آزمایش معنی‌دار نبود. در ماز بعلاوه مرتفع اتوسوکسیماید زمان ورود به بازوهای باز را در موش‌های ماده کاهش داد که این مسئله اضطراب بیشتری را در گروه آزمایش نسبت به گروه کنترل نشان می‌دهد. در آزمون شنای اجباری زمان بیحرکتی در موشهای نر دریافت کننده اتوسوکسیماید در مقایسه با دو گروه دیگر کاهش معنیداری نشان داد و تعداد دفعات غوص بیشتر از موش‌های گروه کنترل بود. تزریق درون صفاقی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم فلوکستین که یک مهار کننده بازجذب انتخابی سروتونین است طی یک دوره 24 ساعته قبل از تست شنای اجباری روز دوم تفاوت بین گروه آزمایش و کنترل را از بین ‌برد. نتایج یافته‌های ما نشان می‌دهد که دریافت اتوسوکسیماید در دوره تکوین می‌تواند شاخص‌های رفتاری اضطراب و افسردگی را در موش‌های بالغ تغییر دهد. به نظر می‌رسد ساخارین میتواند با فعالیت‌های حرکتی با عملکردهای رفتاری تداخل نماید.
کلمات کلیدی: اتوسوکسیماید، ساخارین، تکوین، موش صحرایی، اضطراب، افسردگی، فعالیت حرکتی، آپاپتوز
فهرست مطالب
عنوان صفحه
فصل اول : مقدمه
1- مقدمه 2
1-1- صرع 2
1-2- طبقهبندی تشنجهای صرعی 2
1-3- مکانیسم تشنجهای صرعی 4
1-4- کانالهای یونی دخیل در صرع 5
1-4-1- کانالهای کلسیمی T- Type 6
1-5- داروهای کنترل صرع 7
1-5-1- مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید 8
1-6- مکانیسمهای اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی 9
1-7- افسردگی 10
1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی 11
1-7-2- علل بروز 11
1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع 12
1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی 14
1-7-5- نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی 14
1-8- فلوکستین 15
1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین 16
1-9- هسته سجافی پشتی 18
1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی 18
1-10- اضطراب 19
1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب 19
1-11- مرگ سلولی 20
1-12- آپاپتوز 21
1-12-1- نقش آپاپتوز 22
1-13- کاسپازها 22
1-13-1- انواع کاسپازها 23
1-13-2- کاسپاز 3 23
فصل دوم : مروری بر تحقیقات گذشته
2- مرروی بر تحقیقات گذشته 11
2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر تکوین و عملکرد مغز 11
2-2- عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکنندههای کانالهای کلسیمی 14
2-3- هدف 16
فصل سوم : مواد و روشها
3- مواد و روشها 56
3-1- مواد مورد نیاز 56
3-2- وسایل و دستگاهها 57
3-3- روش انجام کار 57
3-4- آزمون حرکتی Open field 59
3-5- ماز بعلاوه مرتفع 61
3-6- آزمون شنای اجباری 62
3-7- آمادهسازی محلولهای پرفیوژن 64
3-7-1- پرفیوژن و خارج کردن مغز از جمجمه 64
3-7-2- برش‌گیری 65
3-7-3- ایمونوهیستوشیمی 66
3-7-4- مطالعه میکروسکوپی 67
3-8- آنالیز آماری 67
فصل چهارم : نتایج
4- نتایج 69
4-1 مطالعه فعالیت حرکتی 69
4-2- اضطراب 71
4-3- تأثیر دریافت اتوسوکسیماید بر آزمون شنای اجباری 72
4-4- اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دورهی تکوین بر ناحیهی سجافی پشتی 78
فصل پنجم : بحث و نتیجهگیری
5- بحث و نتیجهگیری 83
منابع و مأخذ 86
فهرست نمودارها
عنوان صفحه
نمودار 4-1- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موشهای نر در گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field 69
نمودار 4-2- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موشهای ماده در گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field 70
نمودار 4-3- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موشهای نر گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 71
نمودار 4-4- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موشهای ماده گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 72
نمودار 4-5- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موشهای نر گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 73
نمودار 4-6- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موشهای ماده گروههای کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 74
نمودار 4-7- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موشهای نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 75
نمودار 4-8- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موشهای ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 76
نمودار 4-9- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موشهای نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 77
نمودار 4-10- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین
موشهای ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 78
نمودار 4-11- مقایسه میانگین تعداد نورونهای CSP+ بین موشهای نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 79
نمودار 4-12- مقایسه میانگین تعداد نورونهای CSP+ بین موشهای ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 80
فهرست شکلها
عنوان صفحه
شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید 9
شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین 16
شکل 3-1- تست اسمیر (اسپرمهای موش صحرایی) 59
شکل 3-2- دستگاه تست فعالیت حرکتی 60
شکل 3-3- دستگاه ماز بعلاوه مرتفع 61
شکل 3-4- آزمون شنای اجباری 63
شکل 3-5- پرفیوژن 65
شکل 4-1- هسته سجافی پشتی در گروههای کنترل، شاهد و تیمار 81
فصل اوّل
مقدّمه
1- مقدّمه
1-1- صرع
صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیرطبیعی و بیش از حدّ مغز میباشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز میکند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.
1-2- طبقهبندی تشنجهای صرعی
طبقهبندی تشنجهای صرعی در سال 1981 توسط اتّحادیه بینالمللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقهبندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنجها به دست آمده است. تقسیمبندی عمده در این طبقهبندی شامل
تشنجهای جزئی و فراگیر است. در تشنجهای جزئی، تخلیههای الکتریکی غیرطبیعی در
ناحیهای موضعی از مغز شروع میشوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار میگیرد. این تخلیهها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنجها فراگیر شوند (تشنجهای فراگیر ثانویه1). در تشنجهای فراگیر، تشنجها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع میشوند. تشنجهای جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده میشوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده2 و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده3 نامیده میشود. تشنجهای فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوهای بدن را تحت تأثیر قرار میدهند توصیف میشوند، با این حال در همه آنها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. اینها شامل تشنجهای غائب4، میوکلونیک و تونیک – کلونیک
میباشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده میشود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).
از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایعتر است. این بیماری به واسطه دورههای کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل میشود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دورههای تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص میشود. تحریکپذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دورههای فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورونهای گابائرژیک هستههای تالاموکورتیکال است که کانالهای کلسیمی نوع Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا میکنند (Coulter et al., 1989).
جهش در زیر واحد ?2 رسپتورهای GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری میشود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).
به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم5، اتوسوکسیماید6 و

مطلب مشابه :  منابع پایان نامه درموردمصرف کنندگان، بهره بردار
دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید